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从奎宁到青蒿素(上)

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1.  疟疾促进人类进化

人生真是太美好了,连数百年一遇的教皇辞职都让我们赶上了,只见全世界各地的红衣主教们聚集罗马,选出了第一位出自耶稣会的教皇。

上面这段话有两个关键词:去罗马选教皇、耶稣会。我们的故事就从这两个关键词开始。

能去罗马选教皇,代表在天主教中的地位,算起来都是一方霸主,至少可以一手遮鸡奸,反正有被选出来到那个顶缸,他不愿意顶了就再选一个。

曾几何时,到罗马选教皇对于红衣主教大人们来说是催命,去以前得安排好情人和私生子,洒泪和亲友告别:怕是要末日审判时再见了。

难道当年教廷内斗险恶到了如此的程度?

这是因为罗马的疟疾流行太厉害,从1492年到1590年将近100年间,先后有五位教皇死于疟疾。每一位教皇死后,就得在罗马选新教皇,各地赶来的红衣主教们总会有好多位死于疟疾,以至有人干脆拒绝去罗马:你们愿意选谁就选谁吧,我弃权。

1640年,耶稣会的胡安·德·卢高被选为红衣主教,很坦然地去罗马上任了,选他的那帮人笑得尿都出来了:这傻瓜还真以为是好事哪。

到了罗马正好是夏季,教廷里天天办丧事,一多半人正得疟疾,剩下的一小半人已经打算开溜了,人心惶惶唯独卢高泰然处之。莫不成真来了个圣徒?非也,卢高从随身带的小箱子里拿出一小把粉,就水吞下:诸位,耶稣会有神药,从此不惧疟疾。

什么东西?

耶稣会粉。卢高将该粉分送教廷中得疟疾之人,服下数日后竟然痊愈了,耶稣会粉名气大振,大家纷纷索要,对于非教徒中人,卢高就不白送了,要用真金白银买,从此耶稣会财源广进。

耶稣会粉,是用生长在南美的金鸡纳树的树皮磨成的粉,1820年,法国科学家皮埃尔·佩尔蒂埃和约瑟夫·卡芳杜从中成功地分离出抗疟有效成分,命名为奎宁

疟疾是一种寄生虫病,它之所以厉害,是因为疟疾的疟原虫可以在人体内寄生,也可以在蚊子体内寄生,还可以在其他灵长类体内寄生,只要有蚊子存在,疟疾就能在传播。没有人一生中不被蚊子叮咬过,如果生活在热带地区的话,被蚊子叮咬的次数就数不清了。比如马拉维人平均每年被蚊子叮咬170次,因此他们之中40%到70%身上有疟原虫寄生。蚊子中只有按蚊能够让疟原虫寄生,在430多种按蚊中,大约有70种能够传播疟疾。

疟疾的传染性很强,远非艾滋病所比。每个艾滋病毒携带者能感染两到十个人,而每个疟疾病人能感染上百个人。母蚊子在产卵之前要饱餐一顿鲜血,如果此时它所叮咬的是一个疟疾患者,疟原虫就会进入蚊子体内,其孢子存在于蚊子的唾腺中,当这只蚊子再叮咬下一个人的时候,疟原虫就通过蚊子传入人的血液中,先在肝细胞中增殖,一周后进入红细胞,便可以在蚊子叮咬时让蚊子吸走,再传给其他人。

疟疾分间日疟、恶性疟、三日疟和卵型疟四种,每一种都是由一种疟原虫造成的,其他种疟原虫能在其他动物身上寄生,包括灵长类动物、啮齿类动物和鸟类,但不能在人体内寄生。各种疟疾的症状都差不多,发烧、寒战、剧烈头痛和肌肉痛。疟疾常常会复发,发烧通常是间歇性的,为期两到三天,但恶性疟则不会出现间歇性发热,因为病人很快进入昏迷,然后死亡。死于疟疾的人主要是因为患恶性疟造成的。

早在人类出现之前,疟原虫就在非洲存在了。蚊子起码出现在4千万年到6千万年前,疟原虫起码出现在3千万年前,那年月人类连个毛都没有,蚊子吸其他动物的血,疟原虫以蚊子为基础,再适应其他动物。

这样一来人类从诞生之时很染上疟疾,很可能在古人类和猩猩的接触中,疟原虫从猩猩身上进入人体,由于偶然的机会而适应了人体,再经过蚊子在人类之间传播。到了一万多年前,人类开始定居、从事农牧业,人类的基因的自然选择速度加快,尤其是一些不利于对抗疟疾的基因消失了,因此疟原虫在很大程度上影响了人类的基因结构。

经过许多万年的共存,人类对付疟疾的办法是基因变异,一是人红细胞表面的一种蛋白,被称为Duffy抗原缺失。人类故乡西非和中非地区的人有很大比例缺少Duffy抗原,有效地使得间日疟和三日疟在这些地区便不再构成威胁了。二是珠蛋白β链基因发生单一碱基突变的镰状细胞贫血,非洲、南亚和中东人中多达40%的人具有这个基因突变,这个突变可将恶性疟的死亡率降低90%。但这是壮士断腕,因为遗传了镰状细胞贫血的话,婴儿的死亡率达25%。

有基因突变还得看是针对哪种疟疾,没有基因突变就毫无办法。

人类的饮食习惯中都包括调味品,通常认为这是为了增加食物的味道,有没有人考虑过在饥不裹腹的年代,只要是咽得下去的东西都吃得很痛快,怎么可能还需要调味?这是到了食物丰富以后才出现的需要,古人能吃顿饱饭已经是最高境界的追求了。

调味品起源于灵长类动物咀嚼树叶树皮的习惯,这种习惯正就为了对付疟疾,因为植物的外皮和叶子上有些能够抵御寒战的成分,世上两大灵药阿斯匹林和奎宁都来自树皮,这种习惯被人类继承下来,渐渐地变成饮食的一部分。

疟疾,是促进人类进化和文明进程的一大动力。

2.  两千年抗疟大阅兵

1638年,西班牙王国秘鲁总督钦康的夫人在利马患上疟疾,总督的医生胡安·德·维格听说过印第安人用产自安第斯山北部的金鸡纳树的树皮治疗发热,建议试一下,总督马上派人到800公里外的罗克莎把金鸡纳树的树皮取回来,维格将之研磨成粉末,加在葡萄酒中,让总督夫人服下,总督夫人的疟疾居然奇迹般地消失了。

在民众的要求下,总督从罗克莎买来大批的金鸡纳树皮,磨成粉后由总督夫人亲自分发给民众,此物被称为总督夫人粉。耶稣会在派驻利马的医生阿格斯提诺·萨鲁曼布雷诺的帮助下,建立了从利马到欧洲的金鸡纳树皮商业通道,控制了金鸡纳树皮,将之制成粉在欧洲出售,获利极其丰厚,这种药被称为“耶稣会粉”。

在药物史上,奎宁和阿斯匹林是植物药的代表,于是一些因为挺中医而哈全球草医者将奎宁列为美洲医学起码是印加医学的伟大发明,标志美洲传统医学也很辉煌。但是这些人没有想到一个问题,美洲原来根本就没有疟疾,印第安人怎么可能有一种草药去治一个不存在的病?

疟疾是最古老的传染病,但它是一种热带和亚热带疾病,远古时人类从白令海峡的陆桥来到美洲时,他们身上也许有疟原虫,但由于跨越两块大陆的时间较长,加上气候寒冷,他们携带的疟原虫都死了,寒带也没有蚊子,等到他们到了有蚊子的地方,这批人血液中不存在活的疟原虫了。美洲的土著蚊子没有疟原虫,因此直到欧洲人来到新大陆之前,这块土地上没有疟疾。

欧洲人虽然把疟疾带到美洲,但疟疾并不是杀死土著印第安人的杀手之一,因为在疟疾猖獗之前,土著印第安人已经让天花和鼠疫杀得剩不下多少人了。

用金鸡纳树皮粉治疗疟疾并非十拿九稳,首先剂量要对,过大会导致疟疾病情加重,太小则没有作用。其次因为有利可图,出现用含有阿斯匹林的柳树皮冒充金鸡纳树皮的假货,退热可以,对疟疾没用。其三不是每一种金鸡纳树的树皮中都有抗疟疾的有效成分,即便是管用的,也要在合适的时候采下来。1685年英国国王查尔斯二世得疟疾后,马上服用金鸡纳树皮粉,可是里面没有有效成分,四天后国王陛下驾崩了。

8年后,在北京的清朝康熙皇帝也得了疟疾,于是就有了一次中华传统医学抗疟之法大总结,和一回中西药学对决。

康熙得疟疾,是因为朝廷平三藩之乱,八旗兵深入南方疟疾疫区,回来的时间就把疟原虫也带回来了,先传给了北京的蚊子,然后就在北京城里传来了,连住在紫禁城里的皇帝也不能幸免。当时根本不知道这是一种寄生虫病,也不知道是怎么传播的,至于治吗,中医有的是办法。

还没有中医之前,中国就有了许多年疟疾了,因此中医从一开始就涉及到了疟疾。疟字在甲骨文中就出现了,《素问》就有《疟论》、《刺疟论》等专篇,《神农本草经》有用常山治疟疾,《金匮要略》的疟疾脉证并治篇以蜀漆治疟,并加了疟母一症,治疟用白虎加桂枝汤和治疟母的鳖甲煎丸,沿用至今,除此之外,还有柴胡等药。

到了康熙得疟疾的时候,中医抗疟起码有两千年历史了,这么博大精深,驱除皇上的疟疾还不是轻而易举?

皇上在宫中病得一会冷一会热,太医院全力以赴,找个老鳖,拔下来做鳖甲煎丸,再加上蜀漆、常山、桂枝、柴胡一起上吧。不成,这回是皇上,不能当药罐子,得先做试验,在宫里养着一伙疟疾病人,先给他们吃,治好了再给皇上用。

于是,从有文字以来,所有中医书籍中记载的治疟方法全试了一遍,结果统统无效。

怎么回事?博大精深的中医这是怎么了?

不能怪中医,全世界的医学整了几千年了,没一个能对付疟疾的。

太医院只好老老实实说能耐全用上了,皇上恕罪吧。康熙在冷热交替中这叫一个气,心说非得我亲自得回疟疾才知道中医抗疟全不靠谱。

现在怎么办?到民间去找老中医的秘方吧。朝廷张榜招贤,向民间征求良法。清廷这个做法,非常符合中医爱好者的理论,就是好中医都在民间。于是在验证了学院派后,又对民间中医的丰硕成果进行了一场验证。

用不着担心没人献宝,关于奖励之类的都用不着说,只要治好了皇上,便是享不尽的荣华富贵,于是各路神仙带着方剂草药丸药用具,络绎不绝奔北京城。到了北京,一打听献宝的规矩,当即就跑了一小半。

这回不是献红丸的路数,也不是太医院给皇上治病的路数,来了这么多人三教九流都有,万一有个存心反清复明的献上毒药怎么办?就算真心想治皇上,民间的东西谁敢打保票?于是先进行安全性试验,派四位大臣负责,既主持此事,也当安全试验的试验品,献上的药物或方法,都由四大臣先试。为什么不找些下人?是因为要让骗子们知道,把哪位大臣吃坏了都便宜不了。四大臣试完后再由宫中的疟疾病人进行药效性试验。

没跑掉那些多少有些自信,于是各种药和法包括某老头的泡脚法某老头的推拿术等一一先由四大臣试,这一来四位大臣可受苦了,那些用上后让人上吐下泻的或者昏死过去的东西把原主找来一顿板子,没什么问题的东西送进宫去让疟疾病人试,竟然还是没有一个管用的。

辫子戏里面的那些神医都躲哪里去了?

3.  走出安第斯

四大臣正彷徨中,就见来一僧人,一看就有修行,近前施礼曰贫僧有佛光大法。

四位大臣眼睛一亮:请高僧速施法术。

那高僧叫人提来一桶井水,在太阳下照着,他两眼瞪着太阳,嘴里念着经文,向东南西北都祷告了一番,然后郑重其事地趴在地上把水呈上。

四大臣依次喝了神水,过了几个时辰没有什么动静,吩咐好生招待高僧,令人把那桶水端进宫中。

大半天后一太监出来了,四位大臣连忙围了上去:公公,可有效否?

公公一咧嘴:无效。列位大人,娘娘们可说了,找不着管用的药,也不能端一桶洗脚水呀。

来人,把那贼秃给我乱棍打出去。

把那和尚暴打一顿后,这几位也没主见了,外面有人报告:大人,又来和尚了。

啊,这帮秃驴排着队来骗呀,给我打出去。

大人,这回是洋和尚。

来人是在京的天主教传教士白晋、张诚,他们奉路易十四之命来华,来以前正好赶上王子服用金鸡纳粉治好了疟疾,因此随身带了金鸡纳粉。不过一直没敢献,知道中华医学博大精深,这点粉就别露怯了。一直等到没有献药了,他们才敢出面。

国际友人说这东西专治疟疾,四位大臣就着酒喝进去,确实很难喝,不过也没什么大问题。在宫中找了三位疟疾病人,都是一剂见效。这才给康熙服用,很快治好了疟疾。

真应了那句外来的和尚好念经。

康熙从此找机会就让人服金鸡纳粉,自己也在宫中进行了试验,了解了药效和剂量。康熙五十一年,曹雪芹的祖父曹寅得了疟疾,向康熙请圣药,康熙在批复中写明了使用办法,并且嘱咐不要听庸医用补药的建议,一定要确定是疟疾才服用,可惜等药送到时,曹寅已经死于疟疾。

康熙得疟疾一事是中医怎么也绕不过去的一块心病,历史事实在那里,无法否认,只好装哑巴。到现在中医教材里还包括上面说的那些抗疟方剂方法,让人看得哭笑不得。

先别说《黄帝内经》如何牛逼,也别说中医如果牛逼,先把康熙得疟疾这块心病治好吧。

奎宁问世后,价格一直很高,不是一般人所能支付得起的,即便这样,全球对奎宁的需求量还是越来越高。西班牙知道这是发大财的机会,国王专门下令,任何人去南美都要得到国王的批准,任何有关南美的材料都不得发表。秘鲁独立后,限制得更严,任何私运金鸡纳种子出境的都要处以极刑。

垄断是次要问题,关键问题是秘鲁的金鸡纳树都是野生的,那帮人光扒皮不种树,到了19世纪,野生的金鸡纳树越来越少见,再这样下去,早晚有一天奎宁就没有了。欧洲人想方设法将金鸡纳树和种子偷运出来,可是金鸡纳树对环境要求太苛刻,很难种植成功,到1848年,在亚洲和荷兰东印度殖民地种植成功,但这些金鸡纳树的树皮所含奎宁量很低,无法替代南美的原产金鸡纳树皮。

不能异地种植,能不能自己合成?1856年,英国人威廉·哈维·帕金打算用煤焦油这种废物制造人造奎宁,结果意外地制成了染料。德国人从染料开始建立了庞大的化学工业,然后搞合成药物,埃尔利希的魔球之梦,成了多马克的磺胺,合成药物就是从试图合成奎宁而发展起来的。

另外一位英国人,查尔斯·列格在利马的一家英格兰商行中工作,一次他救了一名落水的叫曼纽尔·印克瑞·马纳米的玻利维亚艾马拉族印第安人,为了报答列格的救命之恩,马纳米成了他的仆人。列格去澳大利亚搞羊驼养殖业,血本无归后返回秘鲁,打起了金鸡纳树的主意。

马纳米一直在玻利维亚采集金鸡纳树的种子。他发现了一种罕见的金鸡纳树种,据说所含奎宁量很高,马纳米花了五年时间采集了几磅种子,于1865年交给列格,列格将之偷偷带出境,交给在伦敦的哥哥乔治。乔治·列格找到英国政府,希望政府买下这些种子,但英国政府在此之前已经花钱买了几次金鸡纳树种,全是低产品种,这次死活不上当。乔治·列格只好找别人,最后荷兰政府用20美元一磅的价格买下了这些种子。

荷兰人到爪哇种植,因为那里的海拔和气候和安第斯山接近。但这种金鸡纳树非常难生长,稍稍不合适就会夭折。荷兰人将当地的其他作物全部毁掉,包括低产金鸡纳树和橡胶树,只种这种金鸡纳树,经过三十年的努力,终于种植成功,到1900年,爪哇出产5百万公斤的奎宁,占有全球66%的市场,到1930年,爪哇产的奎宁占据了全球市场的97%。

这笔买卖让荷兰人控制了全球奎宁市场100年,为了对列格表示感谢,荷兰政府于1897年给予79岁的列格每年100英镑的年薪。这种金鸡纳树的树皮直到1944年一直是生产奎宁的最佳原料。

为人类拯救了奎宁原料的马纳米则被玻利维亚官方逮捕,受尽酷刑而死。


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